2015年化学最前沿在研究什么问题

2019-11-09 04:51:20

更新一下……感觉这个答案有点被打脸的趋势……当年还是太耐义务了啊……不过抛开Baran近年来越来越无耻的做法之外，有些东西还是得肯定。批判地评价才是最合理的做法。以下是原答案==谢邀。直接奔主题了。我做有机合成，我也就对有机合成这个领域抛个砖~需要指出的是，有机合成的目标就是用化学手段合成小分子，可以是人为设计的，也可以是天然产物。离开了合成，我找不到有机化学的意义。因为，为了发展有机化学，有机合成方法和策略的发展是根本。下面入正题。首先我想说的是，有机合成领域要想知道前沿在做什么，只要盯着ScrippsCA的PhilS.Baran教授看也就一清二楚。可以说，Baran教授一直就活跃在有机化学的最前沿，研究着有机合成最具有挑战性的一些课题。课题组链接：BaranHome那么就来看看Baran教授都有哪些研究兴趣：从他的ResearchProspectus（研究计划，BaranLabResearch）来看，Baran教授关注着有机合成一直以来所追求的目标——理想合成（idealsynthesis）。1975年的这样一篇JACS文章（Hendrickson,J.B.J.Am.Chem.Soc.1975,97,5784.）就提到了，理想合成是为了“…createsacomplexmolecule…inasequenceofonlyconstructionreactionsinvolvingnointermediaryrefunctionalizations,andleadingdirectlytothetarget,notonlyitsskeletonbutalsoitscorrectlyplacedfunctionality”意思就是说，在合成复杂分子过程中，每一步都要有实质性意义，直接奔着最终目标分子，不做中途的重复繁琐的操作。如果说得确切些，也就是合成的经济性问题（economies）——原子经济性（atomeconomy）、步骤经济性（stepeconomy）和氧化还原经济性（redoxeconomy）。我的理解是，有机合成是分子量不断增加的过程（废话），每一个引入的片段都应该尽可能地成为最终目标分子结构的一部分。合成步骤当然越短越好（前提要保证效率，太过低效的短步骤有时也是不可取的，所以准确说应该是尽可能短）。而氧化还原经济性在于分子的官能团化过程则是重要的，也是很难的，即便有机合成发展到今天，你仍然能见到许许多多合成中夹杂着难以避免的反复氧化/还原过程，其本质跟使用保护基是类似的，因为出现了化学选择性的问题需要改变相应官能团的氧化态和性质，当然这只是其中一方面的原因，也有为了提高某些反应选择性而不得不采用的策略问题，等等，这些都是需要在理想合成中避免的，这也就对合成的策略和方法提出了非常高的要求。除了以上提到的效率问题，当然还有合成通量的问题，也就是说如何提高有机合成的量级（scale）。实际上很多反应在小量如毫克级别是毫无问题的，但是提高到克级别之后，反应就会出现各种问题比如产率下降、副反应增多等等，如果我们不能提高有机合成的量级，这对有机合成的发展显然是不利的，是高成本的。Baran教授也注重于克级（gram-scale）制备在合成中的体现，这点在现代合成化学家中是很不容易的。那么Baran教授怎么尝试解决这些问题呢？我想从三个方面来简单谈谈我的理解。1.合成思想——two-phasesynthesis这个概念最先是在他2009年发表在Nature上关于eudesmaneterpenes合成的文章中提出的。（http://www.nature.com/nature/journal/v459/n7248/pdf/nature08043.pdf）有这么个图：他认为，萜类天然产物的合成经历两个阶段：cyclasephase和oxidasephase，分别对应环化构建骨架和氧化官能团化构建分子氧化态的两个重要过程。这个观点实际上就把合成策略问题变得简洁了，然而，做起来并不容易。举个栗子。2014年的时候，Baran教授在JACS上发表了一篇名为Two-PhaseSynthesisof(?)-TaxuyunnanineD的文章：（http://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/ja501782r）这显然是对这个概念的实践对不对？但是实现的过程可没那么简单。第一步是环化构建骨架，这在2012年他的NatureChemistry文章里已经实现了Scalableenantioselectivetotalsynthesisoftaxanes：（http://www.nature.com/nchem/journal/v4/n1/full/nchem.1196.html）关键反应是Diels-Alder反应，一步两个环，很简洁高效，难怪是我老板最喜欢的两个反应之一（另一个是3,3-sigma重排）。然而问题来了，第二步氧化官能团化过程怎么实现？通常很多萜类天然产物是高度氧化官能团化的，这就出现了根本问题——选择性氧化的问题，这对反应设计的化学选择性提出了非常高的要求（扯点题外话，Baran教授提出的无保护基合成也就是PGF思想，核心问题就是化学选择性问题）。那么Baran教授怎么做的呢？一个字，筛！具体怎么筛，大家有机会的可以看看文献，我就不贴图了。筛了什么呢，各种常见的不常见的奇奇怪怪的氧化剂都用了（Baran教授的一大特点，筛条件狂魔），可以想象要在实验室里实现oxidasephase可真不是件容易的事儿，而Baran教授仍然在不断尝试，默默给这样的真化学家点个赞。除了这些例子，还有其他很多天然产物的合成中Baran教授都提到了他这个思想，也尝试去探索这些过程，这一点还是很难得的。2.C-Hfunctionalization碳氢键官能团化反应既然1中提到了oxidasephase过程的难题，那么解决选择性氧化特别是C-H键氧化的问题就是关键，这就扯到了现在比较火热的前沿有机合成方法学研究领域——C-Hactivation碳氢键活化。这是一个大坑，一两句话说清楚是很难的。说起这个领域，可能最先想到的同样是ScrippsCA的YuJinquan教授，但是Yu教授不做全合成啊，所以应用嘛，看不出来（无意冒犯，请大家轻拍~）。相比之下我更喜欢Baran教授在这领域中的工作，因为他的工作直接应用到合成中，虽然他在应用时并不完全是针对oxidasephase。我举几个最接近这一概念的例子吧。首先是2014年Baran教授发表在JACS上的文章：AUnifiedApproachtoent-AtisaneDiterpenesandRelatedAlkaloids:Synthesisof(?)-MethylAtisenoate,(?)-Isoatisine,andtheHetidineSkeleton这篇文章其实说起来某些方面还是有点“old-fashioned”，其实看过就知道，这篇文章的关键反应只不过是一个比较老的人名反应Hofmann?Lo?ffler?Freytag(HLF)reaction（wiki链接：Hofmann???L??fflerreaction居然出现了乱码Orz）能发到JACS，我看多半也多亏了他的two-phasesynthesis这个概念。不过可贵的是，即便是老反应，Baran教授也能用得非常妙，用完之后还要仔细思考总结，并进一步尝试其他方案试图实现选择性的多样化，这点还是很不容易的，至少他敢做。我本科老板总是赞叹这才是真正的化学研究。还是要提一下，在此之前呢，Baran教授已经在2013年完成了cyclasephase的工作，也就是下面这篇Angewandte：Synthesisofent-KauraneandBeyeraneDiterpenoidsbyControlledFragmentationsofOverbredIntermediates还是给大家贴一张小图吧，取自上面这篇文章：再来看看另外一个例子，值得一提的是仍然是之前提到的HLF反应，Baran教授这次却玩儿了点新花样，实现了C-O键而不是通常的C-N键的形成。只不过这是一篇2009年的Nature，也就是最开始我贴的那张two-phasesynthesis图的来源。那么这篇文章的逻辑是什么呢？简单来说就是下面这张图：前面提到了oxidasephase在实验室里实现是不容易的，这篇工作中Baran教授小组就通过努力实现了选择性氧化，不得不佩服。最后一个例子同样涉及到C-N键的合成，这是Baran教授2012年发表于JACS的文章：IntermolecularRitter-TypeC?HAminationofUnactivatedsp3Carbons（链接：IntermolecularRitter-TypeC）当然除了这些之外，Baran在教授也经常在合成中尝试多种C-H官能团化反应，下面这张图取自他的Review中：C–Hfunctionalizationlogicintotalsynthesis-ChemicalSocietyReviews(RSCPublishing)虽然所用的方法种类不多，但是毕竟直接通过C-H官能团化反应来构建相应化学键的方式是最直接也最高效的，能将当前这么热门的方法和概念运用到合成中当然是很好的，毕竟合成还是要追求效率，要更高，要更快。简单粗略地介绍了Baran教授这方面的部分工作，实际上他还有更多精彩的工作，如果感兴趣，可以自行查找和阅读Baran教授的文献~3.couplingreactions偶联反应比较典型的是他在过渡金属催化的氧化偶联反应以及各种烯烃相关的偶联反应。首先要说的是过渡金属（主要是铜或者铁等）催化的氧化偶联反应，偶联片段一般为羰基化合物（alpha位偶联）与吲哚（3位偶联）等。早在2004年Baran教授刚独立不久，他就发现：Whileoxidativedimerizationofenolatesisknown,theanalogousprocesswithindoles(ormetallo-enamines)isnot.也就是说吲哚和烯醇的氧化偶联反应其实并没有被报道过。而在Hapalindole和Fischerindole这类吲哚生物碱的合成中就有可能涉及这样的偶联反应。基于这样的设想，Baran教授也成功地实现了这类反应的开发和不断发展，也实现了这些吲哚生物碱的无保护基合成：（DirectCouplingofIndoleswithCarbonylCompounds:Short,Enantioselective,Gram-ScaleSyntheticEntryintotheHapalindoleandFischerindoleAlkaloidFamilies）由此可见这类反应是具有非常高的化学选择性的，自然在合成中具有了较高的应用价值。而且值得一提的是，较高位阻的反应位点并不影响反应性，这对于合成季碳这类非常难以合成的结构是非常好的方法，看看近年来上海有机所的马大为研究员前前后后用氧化偶联做了多少吲哚生物碱？这类反应真的是好反应。除此之外，Baran教授还系统研究了烯醇之间的交叉氧化偶联反应（heterocoupling）（IntermolecularEnolateHeterocoupling:Scope,Mechanism,andApplication）相比于没什么用的自偶联（homocoupling），交叉偶联的应用却非常广泛。偶联能得到天然产物中非常常见的1，4-二羰基化合物结构，同样也能适用于季碳中心的合成，非常棒的反应。而且Baran教授也应用这些反应合成了许多天然产物，足见其应用价值。除了氧化偶联以外，Baran教授也研究过烯烃之间的还原偶联反应：JACS：APracticalandCatalyticReductiveOlefinCouplingNature：http://www.nature.com/nature/journal/v516/n7531/full/nature14006.html这类反应实际上是很有应用价值的，因为双键是有机合成中非常常见的官能团，如果在合适的条件下实现两个双键的偶联，可以省去许多氧化还原和官能团修饰调整来直接实现C-C键的形成。不仅可以分子间反应，也可以分子内反应，这也为Baran教授的cyclasephase的研究提供了有利的工具。当然由于其自由基机理的一些问题，在某些特殊体系这个反应会出现一些问题，但是并不妨碍这一反应的普适性应用。除此之外，还有一系列氢胺化反应的研究——也就是双键与含氮片段的偶联得到胺类化合物的反应：Science：Practicalolefinhydroaminationwithnitroarenes生物碱类天然产物如此繁多，生成C-N键的反应方法也有很多，但是直接从双键出发发生氢胺化反应的方法却并不多见。当然啦，这个方法缺陷在于目前还只能做芳香胺。此外Baran教授还将类似的反应应用到氢甲基化反应，得到非活化双键形式上加成甲烷的产物：JACS：HydromethylationofUnactivatedOlefins总之在偶联反应的领域，Baran教授也做出了许多非常具有创造性的研究，合成技术的发展是理想合成的基石，如果Baran教授继续发展这些方法，并用于高效的合成中，那么合成也就会越来越有美感，越来越实用。=====================我是填坑完成的分割线================综上所述，从Baran教授的研究方向来看，我想有机合成领域最前沿主要还是研究这三方面的问题：理想合成的探索高效实用的碳氢键官能团化反应的开发和应用一些高效偶联反应的研究以上是我的一点小小的拙见，其中必有许多不足，毕竟我的水平也有限，还需要好好学习一个~如有问题，还望专业人士指出，我也要好好学习。最后，谢谢阅读。附：关于理想合成与合成经济性的部分参考文献Newhouse,T.;Baran,P.S.;Hoffmann,R.W.TheEconomiesofSynthesis,Chem.Soc.Rev.2009,39,3010–3021Burns,N.Z.;Baran,P.S.;Hoffmann,R.W.RedoxEconomyinOrganicSynthesis,Angew.Chem.Int.Ed.,2009,48,2854-2867

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